LA ESENCIA DEL GEN MDR1

MDR1 es el nombre que se le ha dado al gen que codifica para la glicoproteína P (gp-P). Este gen está presente en muchísimos organismos; desde algunos parásitos unicelulares como Plasmodium o Leishmania hasta la especie humana, pasando por nematodos, insectos, anfibios, reptiles, aves y por supuesto mamíferos, entre ellos el perro. Como ejemplo, el gen MDR1 de la especie humana, localizado en el cromosoma 7, consta de 210 Kb y codifica una proteína de 1280 aminoácidos. En todos estos casos el producto del gen es una proteína cuya función es el transporte de moléculas y la protección frente a compuestos xenobióticos. También se han encontrado genes homólogos al MDR1 en algunas plantas (maíz, arroz, vid...) aunque no se conoce que función tiene en ellas.

En el perro este gen está localizado en el cromosoma 14 y consta de 28 exones (segmentos codificantes) y la mutación MDR1 localizada en el collie y otras razas caninas se localiza en el 4º exón del gen y consiste en una deleción (pérdida) de 4 pares de nucleótidos del ADN; esta deleción nt230(del4) hace que se produzca un cambio en el cuadro de lectura del ARN mensajero, haciendo que a partir de la posición 75 cambien los aminoácidos de la proteína producto del gen y que aparezca un codón de fin de lectura en la posición 91, no produciéndose por tanto la gp-P sino una proteína mucho mas corta y no funcional.

En la actualidad son varios los laboratorios en los que se realizan análisis genéticos para determinar el genotipo de los perros para esta mutación concreta del gen MDR1, la deleción nt230(del4), usando la técnica de PCR (reacción en cadena de la polimerasa)

Individuos mutantes para el gen MDR1 pueden aparecer en todos los tipos de organismos que poseen este gen, y en el caso de los perros en cualquier individuo de cualquier raza, pero la mutación (que se originaría en heterozigosis) solo aparecería en homozigosis en los descendientes consanguíneos de aquel en que se hubiese producido. Estas mutaciones que pueden surgir de forma espontánea o debido a mutágenos ambientales con bajísima frecuencia y al azar podrían producirse en cualquier región del gen y sus consecuencias podrían ser muy variadas ya que podrían afectar a la función de la glicoproteína P o a su nivel de expresión y en este caso tanto podrían reducir o eliminar su producción como incrementarla (en este caso los organismos mutantes en vez de ser mas sensibles a compuestos xenobióticos o a fármacos, serían mas resistentes a ellos, y por ejemplo algunos medicamentos no serían eficaces en estos organismos mutantes a las dosis terapéuticas normales, que es lo que ocurre en las células de cánceres humanos o en algunas cepas de Leishmania).

Sin embargo, la mutación presente en el collie y otras razas, supuestamente emparentadas con él, es la que hemos descrito antes, la deleción nt230(del4), y sus efectos (al menos los que se conocen hasta ahora) al no disponer los organismos mutantes de gp-P, o estar esta proteína en concentración significativamente menor de la normal, consisten en una mayor sensibilidad a los fármacos que son sustratos de dicha gp-P (que son muchos y de distintos tipos, aunque no todos les vayan a resultar tóxicos a las dosis terapéuticas normales caninas)

Referencias:

• http://psych.ucsf.edu/k9BehavioralGenetics/pdf/Literature%20PDF/Geyer%202005%20JVetPharmTher%20canine%20MDR1.pdf
• http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ABCB1&ortholog=all&rf=%2Fhome%2Fgenecards%2Fcurrent%2Fwebsite%2Fcarddisp.pl#orthologs
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC364480/pdf/molcellb00028-0411.pdf

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