MDR1 ESPAÑA

GENERALIDADES

Introducción:

Hace años que se conoce la tremenda toxicidad de los collies a la ivermectina, pero no hace tanto que se sabe que la causa exacta, que no queda aislada a la raza collie, y la cual no tiene relación alguna con ningún tipo de hipersensibilidad inmunitaria: la mutación en el gen MDR1.
Por qué no podemos tratar a un perro afectado por la mutación en el gen MDR1, a dosis terapéuticas normales? Primero sepamos a qué nos enfrentamos.

¿A grandes rasgos, qué es el MDR1?

El MDR1 (también conocido como gen ABCB1) es un gen que codifica para la glicoproteína-P, la cuál es una bomba ATP dependiente, que extrae fuera de la célula sustancias xenobióticas, mediante un mecanismo de transporte activo, los sustratos son excretados sin modificar fuera de la célula. Su mecanismo no es totalmente conocido, aunque hay varias hipótesis sobre su funcionamiento.

Las investigaciones a cerca de la glicoproteína-P tienen como objetivo conocer lo mejor posible su funcionamiento, dado que esta glicoproteína es también la causante de la resistencia frente a algunos fármacos (como quimioterápicos) a largo plazo, aunque en el caso que nos ocupa, provoca una excesiva sensibilidad a ciertos fármacos.

La gp-P, por lo tanto, constituye un sistema de detoxificación natural que se expresa en varios tejidos normales, asociados con funciones secretoras o de barrera. Se ha encontrado en la superficie canicular de los hepatocitos, conductos pancreáticos, células epiteliales del intestino delgado y grueso, superficie apical de los enterocitos, superficie apical de las células epiteliales del túbulo renal, glándula adrenal, y en las células endoteliales del sistema nervioso central (barrera hematoencefálica) y del testículo. También se ha determinado expresión de la gp-P en el útero grávido y la placenta. Por lo tanto, la presencia de gp-P en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica limita la entrada al sistema nervioso central de numerosos fármacos como la ivermectina, la loperamida, la dexametasona y la digoxina, entre otros. Así también, la presencia de gp-P en placenta constituye una importante barrera para el acceso de xenobióticos al feto.

Sabiendo como actúa esta glicoproteína, es fácil hacerse una idea de que consecuencias comporta su ausencia en el organismo (mutación en homocigosis), o la disminución de su concentración (mutación en heterocigosis). Este es otro tema que se tratará próximamente.

EL MDR1 en los perros:

El gen MDR1 muestra una herencia autosómica, donde los perros homocigotos para la mutación (-,-), no expresan la glicoproteína-P, los heterocigotos (+,-), tienen una expresión disminuida, donde en algunas hipótesis estipulan que se trata de aproximadamente el 50%, pero se ha visto con el tiempo que la expresión de este gen, y por lo tanto, la actividad de esta proteína, varia muchísimo en situaciones muy diversas, por lo que no se puede establecer un margen terapéutico de las sustancias que interaccionan con ella, y donde los perros sin mutación (+,+) tienen una concentración fisiológica normal de gp-P. Los perros de las razas que se muestran en la siguiente tabla, los cuales no tienen ningún alelo para la mutación (+,+), son perros normales, por lo tanto es posible pensar que se pueden tratar de forma normal.

Frecuencias aproximadas de mutantes mdr1 en distintas razas:
(En estas frecuencias se incluyen individuos heterocigotos y homocigotos para la mutación.)

Razas de Patores	Frecuencia
Collie (Rough & Smooth)	85 %
Pastor Australiano	60%
Pastor Australiano, Mini	50%
Shetland Sheepdog	45 %
McNab	40 %
Waller	35 %
Pastor Blanco Suizo	20 %
Pastor Inglés	15 %
Pastor Alemán	10 %
Bobtail	10 %
Border Collie	< 10 %
Cruces de estas razas	< 10 %
Razas de Lebreles	Frecuencia
Whippet de Pelo Largo	65 %
Silken Windhound	40 %

Las razas de la tabla han sido estudiadas por su parentesco con el collie, donde ya se había descubierto la mutación mdr1 (es el caso de las otras razas de pastores, por estar relacionadas todas ellas con el ancestro común donde se originaría la mutación) o por ser conocida también su susceptibilidad a la ivermectina (es el caso de las razas de lebreles, de las que hasta que se vio que tienen el mismo haplotipo que los collies para el gen mdr1, lo que significa que también lo han heredado de un ancestro común, esto no se sabía).

Que una raza no esté presente en dicha tabla no significa que esté exenta de poder padecer la mutación.

La cantidad de compuestos que tienen la capacidad de interactuar con la gp-P, ya sea como sustratos, inhibidores o inductores es muy amplia, por ello se irá tratando tema a tema en posts sucesivos.

¿Por qué las frecuencias son tan elevadas?

Si una mutación genética es un suceso raro, que se produce con una frecuencia bajísima ¿como es que en el collie y algunas otras razas la frecuencia de esta mutación MDR1 es tan elevada? La respuesta está en como se han originado las distintas razas caninas, a partir de un nº bajísimo de perros, cruzándolos entre ellos, y por lo tanto con una consanguinidad muy elevada. Se ha demostrado que la misma mutación, idéntica por descendencia, está presente en varias razas de perros pastores que estarán emparentados con los collies, pero también en algunas razas de lebreles. Esto indica que la mutación original se produjo en un perro cuyos descendientes portando la mutación dieron origen por una parte a los collies y por otra a alguna de estas razas de lebreles; y es de suponer que varios de los ejemplares con las características morfológicas deseadas, a partir de los que se originó la raza collie (aquí me estoy refiriendo al conjunto de Rough y Smooth collie, ya que el Bearded y el Border tuvieron un origen distinto y el Shetland Sheepdog se originó a partir de Rough pero algo mas tarde) eran portadores de la mutación; si además eran los que tenían una morfología mas idónea y fueron muy utilizados como reproductores no es de extrañar que la mutación se fijara con una frecuencia muy alta en esta raza, desde sus inicios.

Y es que en los inicios de la raza collie, en la 2ª mitad del siglo XIX, tampoco pudo ponerse de manifiesto la sensibilidad de los collies a las medicinas ya que por entonces la medicina veterinaria, lo mismo que la humana, estaba a años luz de lo que es hoy. Y dado que entre los compuestos más peligrosos están los antiparasitarios (cuyo uso como preventivos es relativamente reciente) la loperamida, los anticancerógenos y las anestesias, no es de extrañar que hasta los años 80/90 no se pusiese de manifiesto esa mayor sensibilidad a los fármacos, cuya causa no fue descubierta hasta el año 2001.

Bibliografía: