Sobre el producto del gen mdr1: la glicoproteína P 

La glicoproteína P (gp-P) pertenece a una superfamilia de proteínas especializadas en el transporte celular dependiente de energía. La molécula adquiere una estructura canalicular a través de la cual los sustratos de la misma (incluyendo fármacos, además de otras sustancias) son transportados activamente desde el citoplasma o la membrana plasmática al exterior de la célula.

La función de la gp-P consiste en actuar como una bomba de transporte transmembrana, dependiente de ATP, que por un mecanismo de expulsión activa es capaz de reducir la retención intracelular de diferentes sustratos, entre ellos muchos fármacos.

La preponderancia de la gp-P en tejidos formados por células epiteliales con función secretora sugiere su implicación en mecanismos de transporte de sustancias. Esta proteína transportadora puede ser utilizada con diferentes finalidades en distintos tejidos. Se ha relacionado con procesos de destoxificación celular a través de la expulsión de sustancias tóxicas o potencialmente tóxicas, incluyendo fármacos. También tiene un importante papel en el trasnsporte hormonal intracelular, en concreto en el mantenimiento de niveles de esteroides en las células de la glándula adrenal. Además se ha descrito su importancia en la preservación de las barreras hematoencefálica, placentaria y testicular (protección del cerebro, fetos y testículos frente a sustancias tóxicas).

Entre los tejidos que presentan una elevada expresión de gp-P en la especie humana se encuentran el cortex adrenal, túbulos renales proximales, canalículos biliares, trofoblastos placentarios, mucosa del colon e intestino delgado, células endoteliales de los capilares sanguíneos cerebrales y del testículo, células epiteliales del páncreas, epitelio del bronquio y próstata y glándulas sudoríparas. Existen otros tejidos en que su expresión es moderada como son la médula adrenal, el epitelio traqueal, útero y mama, y la expresión del gp-P es baja en músculo esquelético, corazón, bazo, esófago, estómago, ovarios y médula espinal.

En cuanto al tejido hematopoyético se expresa en determinadas células de la médula ósea y en leucocitos normales de sangre periférica, en este caso con diferente intensidad en las distintas poblaciones leucocitarias. Se ha encontrado una expresión elevada en células natural killer y linfocitos T supresores y moderada en linfocitos T helper y linfocitos B, siendo la expresión baja en monocitos y granulocitos. Se cree que el papel de la gp-P en los linfocitos podría estar relacionado con el transporte de citoquinas, de moléculas con acción citotóxica y de mediadores de la inflamación; y en las células pluripotentes de la médula ósea se piensa que puede tener un papel protector frente a tóxicos.

Resumiendo, la gp-P se expresa en:

-         Glándula adrenal (con función de transporte de esteroides); la ausencia o inactivación de la gp-P causa una reducción en el transporte hormonal.

-         Tracto gastro-intestinal (en mucosas, colon e intestino delgado); su ausencia o inactivación produce un aumento en la absorción enteral de tóxicos.

-         Tejido hematopoyético (NK, LT, LB, monocitos y células pluripotentes de médula ósea) ¿la ausencia o la inactivación de la gp-P podrían suprimir la respuesta inmunológica?

-         Riñón (túbulos proximales, con función en la excreción de sustancias tóxicas en la orina); su ausencia o inactivación reducen la eliminación de tóxicos.

-         Hígado (hepatocitos y conductos biliares, con función en le excreción de suatancias tóxicas en la bilis); su ausencia o inactivación reducen la eliminación de tóxicos vía biliar.

-         Sistema reproductor (placenta, testículos, útero, con función de barrera a sustancias tóxicas) ¿su ausencia o inactivación podría ser causa de problemas en los fetos? ¿y de problemas de fertilidad?

-         Cerebro (barrera hematoencefálica, con función de barrera a sustancias tóxicas); su ausencia o inactivación causa náuseas y vómitos y neurotoxicidad.

En diversas publicaciones se pueden encontrar esquemas como este (tomado de la web francesa collie online) que resumen el papel conocido de la gp-P en distintos órganos:

Como resumen resaltar la importancia de la función de la gp-P en la absorción, transporte y distribución a los distintos órganos del cuerpo y eliminación de las moléculas que son sus sustratos, entre ellas muchos fármacos. La capacidad de la glicoproteína P para interactuar con un amplio rango de sustratos (fármacos y compuestos xenobióticos) juega un papel importante en el comportamiento farmacológico y toxicológico de los mismos. Además hay moléculas que inducen la expresión de esta proteína mientras que otras la inhiben lo que hace posible que se den interacciones de distintos tipos cuando varios fármacos son administrados a la vez o incluso junto con determinados productos naturales.

La inactivación de la gp-P, de manera ocasional debido a la absorción de moléculas con propiedades inhibidoras, o su ausencia permanente a causa de la mutación MDR1, puede aumentar considerablemente la biodisponibilidad de los fármacos que son sus sustratos (se conocen unos cien y la lista no está completa) y puede afectar también a su eliminación renal o biliar, lo que dará como resultado una persistencia mas prolongada en el organismo, lo mismo que ocurriría en una situación de sobredosis. Así por ejemplo, la interacción con un fármaco inhibidor puede hacer aumentar la sensibilidad a otros, también sustratos de la gp-P, que pueden llegar a producir un efecto tóxico, que a lo mejor por sí solos no tendrían.

Hasta hace poco tiempo solo se contemplaba una función de destoxificación y protección en zonas “frontera” del organismo, pero en la actualidad se están planteando también otras cuestiones: No se conocen las consecuencias a largo plazo de la absorción de sustancias que interaccionan con la gp-P ¿se acumularán en el organismo en determinados órganos en los perros -/-? ¿Y en los +/-? ¿cómo se comportará en ellos la gp-P que se expresa en los distintos órganos? Estas y otras preguntas hasta el momento no tienen respuesta pero está claro que la investigación está abierta.

Referencias:

http://www.tesisenred.net/bitstream/handle/10803/8272/TVCM1de4.pdf?sequence=1

http://www.collie-online.com/colley/mdr1/mdr1_colley_1.htm