Sobre el producto del gen mdr1: la glicoproteína P
La glicoproteína P (gp-P) pertenece a una
superfamilia de proteínas especializadas en el transporte celular dependiente
de energía. La molécula adquiere una estructura canalicular a través de la cual
los sustratos de la misma (incluyendo fármacos, además de otras sustancias) son
transportados activamente desde el citoplasma o la membrana plasmática al
exterior de la célula.
La función de la gp-P consiste en actuar como
una bomba de transporte transmembrana, dependiente de ATP, que por un mecanismo
de expulsión activa es capaz de reducir la retención intracelular de diferentes
sustratos, entre ellos muchos fármacos.
La preponderancia de la gp-P en tejidos
formados por células epiteliales con función secretora sugiere su implicación
en mecanismos de transporte de sustancias. Esta proteína transportadora puede
ser utilizada con diferentes finalidades en distintos tejidos. Se ha
relacionado con procesos de destoxificación celular a través de la expulsión de
sustancias tóxicas o potencialmente tóxicas, incluyendo fármacos. También tiene
un importante papel en el trasnsporte hormonal intracelular, en concreto en el mantenimiento
de niveles de esteroides en las células de la glándula adrenal. Además se ha
descrito su importancia en la preservación de las barreras hematoencefálica,
placentaria y testicular (protección del cerebro, fetos y testículos frente a
sustancias tóxicas).
Entre los tejidos que presentan una elevada
expresión de gp-P en la especie humana se encuentran el cortex adrenal, túbulos
renales proximales, canalículos biliares, trofoblastos placentarios, mucosa del
colon e intestino delgado, células endoteliales de los capilares sanguíneos
cerebrales y del testículo, células epiteliales del páncreas, epitelio del
bronquio y próstata y glándulas sudoríparas. Existen otros tejidos en que su
expresión es moderada como son la médula adrenal, el epitelio traqueal, útero y
mama, y la expresión del gp-P es baja en músculo esquelético, corazón, bazo,
esófago, estómago, ovarios y médula espinal.
En cuanto al tejido hematopoyético se expresa
en determinadas células de la médula ósea y en leucocitos normales de sangre periférica,
en este caso con diferente intensidad en las distintas poblaciones
leucocitarias. Se ha encontrado una expresión elevada en células natural killer
y linfocitos T supresores y moderada en linfocitos T helper y linfocitos B,
siendo la expresión baja en monocitos y granulocitos. Se cree que el papel de
la gp-P en los linfocitos podría estar relacionado con el transporte de
citoquinas, de moléculas con acción citotóxica y de mediadores de la
inflamación; y en las células pluripotentes de la médula ósea se piensa que
puede tener un papel protector frente a tóxicos.
Resumiendo, la gp-P se expresa en:
-
Glándula adrenal (con función de
transporte de esteroides); la ausencia o inactivación de la gp-P causa una
reducción en el transporte hormonal.
-
Tracto gastro-intestinal (en
mucosas, colon e intestino delgado); su ausencia o inactivación produce un
aumento en la absorción enteral de tóxicos.
-
Tejido hematopoyético (NK, LT, LB,
monocitos y células pluripotentes de médula ósea) ¿la ausencia o la
inactivación de la gp-P podrían suprimir la respuesta inmunológica?
-
Riñón (túbulos proximales, con
función en la excreción de sustancias tóxicas en la orina); su ausencia o
inactivación reducen la eliminación de tóxicos.
-
Hígado (hepatocitos y conductos
biliares, con función en le excreción de suatancias tóxicas en la bilis); su
ausencia o inactivación reducen la eliminación de tóxicos vía biliar.
-
Sistema reproductor (placenta,
testículos, útero, con función de barrera a sustancias tóxicas) ¿su ausencia o
inactivación podría ser causa de problemas en los fetos? ¿y de problemas de
fertilidad?
-
Cerebro (barrera hematoencefálica,
con función de barrera a sustancias tóxicas); su ausencia o inactivación causa
náuseas y vómitos y neurotoxicidad.
En diversas publicaciones se pueden encontrar
esquemas como este (tomado de la web francesa collie online) que resumen el
papel conocido de la gp-P en distintos órganos:
Como resumen resaltar la importancia de la función de la gp-P en la
absorción, transporte y distribución a los distintos órganos del cuerpo y
eliminación de las moléculas que son sus sustratos, entre ellas muchos
fármacos. La capacidad de la
glicoproteína P para interactuar con un amplio rango de sustratos (fármacos y
compuestos xenobióticos) juega un papel importante en el comportamiento
farmacológico y toxicológico de los mismos. Además hay moléculas que inducen la
expresión de esta proteína mientras que otras la inhiben lo que hace posible
que se den interacciones de distintos tipos cuando varios fármacos son
administrados a la vez o incluso junto con determinados productos naturales.
La inactivación de la gp-P, de manera
ocasional debido a la absorción de moléculas con propiedades inhibidoras, o su
ausencia permanente a causa de la mutación MDR1, puede aumentar
considerablemente la biodisponibilidad de los fármacos que son sus sustratos
(se conocen unos cien y la lista no está completa) y puede afectar también a su
eliminación renal o biliar, lo que dará como resultado una persistencia mas
prolongada en el organismo, lo mismo que ocurriría en una situación de
sobredosis. Así por ejemplo, la interacción con un fármaco inhibidor puede
hacer aumentar la sensibilidad a otros, también sustratos de la gp-P, que
pueden llegar a producir un efecto tóxico, que a lo mejor por sí solos no
tendrían.
Hasta hace poco tiempo solo se contemplaba
una función de destoxificación y protección en zonas “frontera” del organismo,
pero en la actualidad se están planteando también otras cuestiones: No se
conocen las consecuencias a largo plazo de la absorción de sustancias que
interaccionan con la gp-P ¿se acumularán en el organismo en determinados
órganos en los perros -/-? ¿Y en los +/-? ¿cómo se comportará en ellos la gp-P
que se expresa en los distintos órganos? Estas y otras preguntas hasta el
momento no tienen respuesta pero está claro que la investigación está abierta.
Referencias:
