Inhibidores e inductores de la gp-P

INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS: Inhibidores e inductores de la gp-P

Bobtail (Antiguo pastor inglés)

Muchas veces observamos que un mismo medicamento no tiene el mismo efecto en todos los individuos afectados por la mutación mdr1 aunque tengan el mismo genotipo, y que lo que a uno le causa toxicidad neurológica grave, a otro puede incluso no causarle ningún efecto perjudicial, al menos a corto plazo. Incluso puede ocurrir que los efectos de un medicamento no sean iguales en un mismo individuo cuando se le administra exactamente el mismo tratamiento en momentos distintos. Hay muchos casos en que ha ocurrido esto, por ejemplo al desparasitar con Profender; este producto  ha resultado muy tóxico a determinados individuos en la primera administración, mientras que a otros la toxicidad les ha sobrevenido a la 2ª o la 3ª administración y todos ellos con el mismo genotipo: -/-.

Que un medicamento no tenga el mismo efecto en todos los individuos afectados, incluso en un mismo ejemplar, puede ser debido a distintas causas ya que la sensibilidad a medicamentos no solo depende del genotipo para el gen mdr1, pueden influir otros factores genéticos (hay otros genes además del mdr1 cuyos productos tienen que ver por ej. con el metabolismo de los fármacos) o no genéticos, entre ellos la edad, el estado de salud y las interacciones entre distintos medicamentos, incluso aunque no hayan sido administrados a la vez sino con un intervalo de tiempo entre ellos, ya que los sustratos de la Gp-P a veces permanecen durante más tiempo del habitual en el organismo; y si un tratamiento se repite en un mismo ejemplar pero en diferentes momentos, también es posible que se produzca un efecto de acumulación de dosis.

Interacciones entre fármacos:

Hay fármacos que son agonistas, esto significa que actúan de manera sinérgica, cada uno potenciando los efectos del otro, mientras que otros son antagonistas, cada uno contrarrestando los efectos del otro. Es muy importante tener esto en cuenta porque puede que dos medicamentos, cada uno por separado no demasiado peligroso en relación con la mutación, si lo sean si se administran conjuntamente.

Un ejemplo de fármacos que actúan así, potenciándose ambos son la acepromacina y la metoclopramida; el caso que voy a comentar es real, ocurrió en Francia en el verano de 2010 y la consecuencia fue el fallecimiento de una collie joven, que tenía una simple gastritis. La acepromacina, que muchas veces se usa para prevenir el mareo en los desplazamientos en coche tiene una acción sinérgica con la metoclopramida, que se usa para evitar el vómito; ambas cosas juntas pueden tener consecuencias fatales en los perros portadores de la mutación mdr1 y no es raro que si un perro tiene vómitos intensos y hay que llevarle en coche al veterinario, sobre todo si el perro tiene tendencia a marearse en el coche, al dueño se le ocurra darle Calmoneosan ® (u otra especialidad cuyo principio activo sea la acepromacina); y que al llegar al veterinario, a este se le ocurra ponerle una inyección de Primperán ® (u otro preparado que contenga metoclopramida) para cortarle el vómito. Esto puede resultar en la muerte del perro si está afectado por la mutación mdr1, como es el caso de la perrita francesa que entró en coma casi inmediatamente y falleció en menos de 3 horas tras haberle puesto una inyeción de Emeprid (una especialidad veterinaria cuyo principio activo es la metoclopramida) al poco tiempo de haberle dado su dueño Vetranquil (acepromacina) para prevenir el mareo en el coche desde el domicilio hasta la clínica.

Las interacciones entre medicamentos pueden ser debidas a diferentes causas y en relación con la mutación mdr1 hay algunos fármacos que son capaces de inhibir la expresión de la gp-P mientras que otros lo que hacen es inducir dicha expresión. A veces las interacciones entre medicamentos en perros portadores de la mutación mdr1 pueden ser debidas a estos efectos sobre la expresión del gen.

Lo primero a considerar es el genotipo de los perros, ya que si un perro es -/- no va a producir nada de gp-P, da lo mismo que hubiese podido darse inhibición o inducción, porque en ningún caso va a expresar la proteína, lo que no implica que si ambos productos son sustratos de la gp-P pueda ser mas peligroso administrarle los dos juntos que uno solo, de hecho esto será lo más probable. Pero si el perro es +/- ahí si puede haber una gran diferencia en cuanto a los efectos del tratamiento dependiendo de si alguno de los fármacos es inhibidor o inductor de la expresión de la gp-P (en el caso del genotipo -/- daría lo mismo que alguno de ellos, o ambos, fuese inhibidor o inductor).

                     

INHIBIDORES DE LA GP-P *
Acebutonol Amilorida Amiodarona Amitriptilina Astemizol Atorvastatina Acitromicina Carbamazepina Celiprolol Ciclosporina Cloroquina Clorpromacina Daunorubicina Diltiazem Dipiridamol	Doxorubicina Emetina Eritromicina Etopósido Fentanilo Fexofenadina Gliburida Hidrocortisona Indinavir Itraconazol Ivermectina Ketoconazol Lansoprazole Lidocaína Loperamida	Lopinavir Lovastatina Mefloquina Metadona Mibefradil Mitomicina Nelfinavir Nicardipina Nifedipina Paroxetina Progesterona Propafanona Propranolol Quinidina Ritonavir		Saquinavir Sertralina Simvastatina Sirolimus (Rapamicina) Tracolimus Talinolol Tamoxifeno Terfenadina Trimipramina Valinomicina Valspodar Verapamilo Vinblastina Vincristina

Además, algunos productos naturales también contienen moléculas inhibidoras de la gp-P; entre estos están el zumo de naranja, el de pomelo y el de uva.

Estos medicamentos pueden interaccionar con los anteriores (los sustratos de la gp-P), disminuyendo la velocidad de metabolización y por lo tanto haciendo que permanezcan durante más tiempo en el organismo. Se debe tener en cuenta que hay medicamentos que actúan como sustratos e inhibidores a la vez. Este es el caso de la ivermectina y la loperamida (entre otros), lo que explica su elevada toxicidad incluso en los collies heterocigotos para la mutación.

           

Inductores gp-P

Dexametasona Efavirenz Hierba de San Juan Rifampicina

Entre los roductos naturales que pueden inducir la gp-P está la hierba de San Juan, una planta con propiedades antidepresivas.

Se trata de moléculas que refuerzan la acción de la gp-P en los collies que la producen. En presencia de un inductor la eliminación de los sustratos es más rápida, los medicamentos permanecen menos tiempo en el organismo con lo que su eficacia terapéutica disminuye

También hay que tener en cuenta aquí que algunos de estos fármacos, concretamente la dexametasona y la rifampicina actúan como sustratos e inductores a la vez. Esto es muy importante tenerlo en cuenta ya que estos podrían resultar no tóxicos o menos tóxicos en los individuos heterozogotos +/- debido a que son capaces de inducir una mayor expresión de la gp-P, pero pueden resultar más tóxicos en los homozigotos -/-, que al no ser capaces de expresar la gp-P, no les afecta para nada su efecto inductor.

Referencia:

http://www.collie-online.com/colley/mdr1/

CONTACTO: contactomdr1@gmail.com

EL MDR1 ¿Un asesino silencioso?

Aunque todavía no ha podido ser estudiado con detalle, durante los últimos años se ha observado que se debe andar con mucha cautela con los fármacos que se administran a los animales afectados por mdr1, no hablando sólo de los fármacos que producen signos al poco tiempo de su administración, sino también de pruebas evidentes de fármacos que permanecen en el organismo mucho más tiempo del habitual.

Los estudios al respecto son escasos o inexistentes, pero no por ello se deben obviar hechos, como los observados por la criadora del afijo Wicani, Angela Harvey, la cuál en su web hace referencia a una base de datos privados que ha ido recogiendo durante años. En estos datos se reflejan collies que han muerto por problemas hepáticos o renales, ella misma explica que había tenido estos problemas previamente, y quería comprobar si era un problema extendido. También comenta que cuando se descubrió la mutación del mdr1 y se empezaron a analizar los genotipos, las líneas con un mayor número de genotipo -/- (homocigotos para la mutación) eran casi siempre las mismas que figuraban en su base de datos. También cabe destacar que cuando descubrió una línea libre de problemas hepáticos y la incluyó en su sistema de cría, estos desaparecieron y al analizar para mdr1, se vio que eran +/+ (libres de la mutación).

Se está al tanto también, de collies que han muerto jóvenes por problemas renales, y lo que más llama la atención es que ellos no están emparentados de ninguna manera, y que la única relación que podría haber entre ellos es que hubiesen estado sometidos a tratamientos con medicamentos relacionados con el mdr1. Teniendo en cuenta también que el Rough Collie no está predispuesto a enfermedades renales como la displasia renal juvenil (o nefropatía juvenil), es muy plausible que la causa común sea una insuficiencia renal iatrogénica.

Lúa: Noviembre 2009-Enero 2012, con genotipo -/- para MDR1, fallecida de IRC probablemente a causa de tratamientos con milbemicina oxima como antiparasitario preventivo

Si al carecer de glicoproteína-P o estar ésta inhibida, los xenobióticos y los fármacos relacionados con ella tardan más tiempo en ser eliminados del organismo, ¿Podrían estos compuestos tóxicos permanecer más tiempo de lo normal y/o acumularse en órganos como el hígado y los riñones? Esto podría explicar los problemas observados en los collies que se han mencionado.

Volviendo al artículo de Angela Harvey, publicado en la revista del British Collie  en 2009, esta criadora inglesa hace referencia a estudios realizados en la Universidad de Giessen (Alemania) según los cuales esteroides como el cortisol también son transportados por la gp-P por lo que los perros -/- para mdr1 presentan un nivel mas bajo de cortisol en el cuerpo lo que les predispone a tener mas problemas en condiciones de estrés: sufren mas estrés y enfermedades relacionadas con el estrés.

También la placenta se comporta de manera diferente si la hembra es -/- y las sustancias químicas como los fármacos pueden pasar la barrera y llegar a los fetos, algunos de los cuales o todos podrían ser también -/-. ¿Puede la mutación mdr1 ser la causa de fallecimiento perinatal o de camadas muy pequeñas? Hay que dejar la mente abierta ante este tipo de hipótesis.

Y otra cuestión que se plantea es sobre el peligro de los antibióticos: Algunos antibióticos pueden ser la causa de daños hepáticos y renales graves de un perro -/- para mdr1 en muy poco tiempo, por lo que debería tomarse la precaución, al medicar con antibióticos, de hacer análisis de sangre a intervalos regulares durante el tratamiento para asegurar que no se está produciendo un daño irreversible. Como precaución, antibióticos y esteroides no deberían darse más de una semana, y de ser necesarios tratamientos más largos, se deberían pautar analíticas completas periódicas, sobretodo en los antibióticos con más RAM en su historial.

Ríu: Junio 2009-Mayo 2012, con genotipo +/- para mdr1, fallecido de IRA muy poco tiempo después del tratamiento con clindamicina por una pioderma. 

Hay criadores que por sistema dan antibióticos a las hembras cuando las cruzan pero ¿es esto inteligente en el caso de las razas afectadas por la mutación mdr1? ¿Podría ser esta la razón de que algunas hembras mueran por fallo hepático poco tiempo después del parto y de camadas poco numerosas? Porque esta política en la cría podría traer como consecuencia causar graves daños no solo a la hembra, sino también a los cachorros.

También se han observado y relacionado fallos hepáticos después de anestesiar a un perro -/-, probablemente debido al efecto conjunto de algunos anestésicos y algunos antibióticos: muchas hembras son esterilizadas en algún momento, esto es un procedimiento normal y rutinario que no tendría que dar problemas, pero se han hallado hembras de collie que han muerto o han sido diagnosticadas de fallo hepático al poco tiempo de haber sido esterilizadas.

Por otro lado, la Dra. Sharon Vanderlip, veterinaria norteamericana, criadora de collies y autora de varios libros, escribió un artículo, en respuesta al que había sido publicado en 2009 en la revista del Collie Club Británico por Angela Harvey; en él dice que no está de acuerdo con la sugerencia de que la mutación mdr1 pueda ser responsable de problemas tales como daños hepáticos o renales, muerte de cachorros, camadas pequeñas.... pero se basa fundamentalmente en el estudio con ratones -/- que sirvió como base al descubrimiento de la mutación mdr1 en el collie; tiene razón al decir que en este estudio los parámetros fisiológicos y reproductivos de los 2 grupos de ratones (normales y mutantes) eran los mismos, de hecho esa es la conclusión que se había sacado del experimento que trataba de hacer un estudio comparativo entre ellos; pero esto fue así solo hasta que la habitación fue fumigada con ivermectina debido a la invasión de ácaros; entonces todos los ratones mutantes murieron mientras que los normales siguieron como si nada.

La verdad es que los perros -/- para mdr1 deben ser tan sanos y fuertes como los +/+ y no debería haber diferencias entre ellos si no se les tratase nunca en su vida con medicamentos, a veces como preventivos (caso de los antiparasitarios) y a veces como terapéuticos (caso de los antibióticos, esteroides y demás).  Pero la realidad es que sí se les trata, incluso a los perros sanos, está claro que esto puede marcar la diferencia entre los de uno y otro genotipo.

Por supuesto que hay que investigar más ya que las causas que pueden dar problemas hepáticos o renales, reproductivos y perinatales, pueden ser múltiples y variadas, a veces de naturaleza hereditaria; y muchas veces  no se ha llegado a conocer la verdadera causa de los problemas porque no se han realizado todas las pruebas necesarias para el diagnóstico, o no se dispone de todos los datos (cuando por ejemplo se ha cambiado de veterinario), o sobre todo en los casos de muerte muchas veces no se realizan las necropsias.

Referencias:

http://www.wicani.co.uk/mdr1.htm

http://www.collienet.com/health%20topics/Response_mdr1Article.pdf

Sobre el producto del gen mdr1: la glicoproteína P 

La glicoproteína P (gp-P) pertenece a una superfamilia de proteínas especializadas en el transporte celular dependiente de energía. La molécula adquiere una estructura canalicular a través de la cual los sustratos de la misma (incluyendo fármacos, además de otras sustancias) son transportados activamente desde el citoplasma o la membrana plasmática al exterior de la célula.

La función de la gp-P consiste en actuar como una bomba de transporte transmembrana, dependiente de ATP, que por un mecanismo de expulsión activa es capaz de reducir la retención intracelular de diferentes sustratos, entre ellos muchos fármacos.

La preponderancia de la gp-P en tejidos formados por células epiteliales con función secretora sugiere su implicación en mecanismos de transporte de sustancias. Esta proteína transportadora puede ser utilizada con diferentes finalidades en distintos tejidos. Se ha relacionado con procesos de destoxificación celular a través de la expulsión de sustancias tóxicas o potencialmente tóxicas, incluyendo fármacos. También tiene un importante papel en el trasnsporte hormonal intracelular, en concreto en el mantenimiento de niveles de esteroides en las células de la glándula adrenal. Además se ha descrito su importancia en la preservación de las barreras hematoencefálica, placentaria y testicular (protección del cerebro, fetos y testículos frente a sustancias tóxicas).

Entre los tejidos que presentan una elevada expresión de gp-P en la especie humana se encuentran el cortex adrenal, túbulos renales proximales, canalículos biliares, trofoblastos placentarios, mucosa del colon e intestino delgado, células endoteliales de los capilares sanguíneos cerebrales y del testículo, células epiteliales del páncreas, epitelio del bronquio y próstata y glándulas sudoríparas. Existen otros tejidos en que su expresión es moderada como son la médula adrenal, el epitelio traqueal, útero y mama, y la expresión del gp-P es baja en músculo esquelético, corazón, bazo, esófago, estómago, ovarios y médula espinal.

En cuanto al tejido hematopoyético se expresa en determinadas células de la médula ósea y en leucocitos normales de sangre periférica, en este caso con diferente intensidad en las distintas poblaciones leucocitarias. Se ha encontrado una expresión elevada en células natural killer y linfocitos T supresores y moderada en linfocitos T helper y linfocitos B, siendo la expresión baja en monocitos y granulocitos. Se cree que el papel de la gp-P en los linfocitos podría estar relacionado con el transporte de citoquinas, de moléculas con acción citotóxica y de mediadores de la inflamación; y en las células pluripotentes de la médula ósea se piensa que puede tener un papel protector frente a tóxicos.

Resumiendo, la gp-P se expresa en:

-         Glándula adrenal (con función de transporte de esteroides); la ausencia o inactivación de la gp-P causa una reducción en el transporte hormonal.

-         Tracto gastro-intestinal (en mucosas, colon e intestino delgado); su ausencia o inactivación produce un aumento en la absorción enteral de tóxicos.

-         Tejido hematopoyético (NK, LT, LB, monocitos y células pluripotentes de médula ósea) ¿la ausencia o la inactivación de la gp-P podrían suprimir la respuesta inmunológica?

-         Riñón (túbulos proximales, con función en la excreción de sustancias tóxicas en la orina); su ausencia o inactivación reducen la eliminación de tóxicos.

-         Hígado (hepatocitos y conductos biliares, con función en le excreción de suatancias tóxicas en la bilis); su ausencia o inactivación reducen la eliminación de tóxicos vía biliar.

-         Sistema reproductor (placenta, testículos, útero, con función de barrera a sustancias tóxicas) ¿su ausencia o inactivación podría ser causa de problemas en los fetos? ¿y de problemas de fertilidad?

-         Cerebro (barrera hematoencefálica, con función de barrera a sustancias tóxicas); su ausencia o inactivación causa náuseas y vómitos y neurotoxicidad.

En diversas publicaciones se pueden encontrar esquemas como este (tomado de la web francesa collie online) que resumen el papel conocido de la gp-P en distintos órganos:

Como resumen resaltar la importancia de la función de la gp-P en la absorción, transporte y distribución a los distintos órganos del cuerpo y eliminación de las moléculas que son sus sustratos, entre ellas muchos fármacos. La capacidad de la glicoproteína P para interactuar con un amplio rango de sustratos (fármacos y compuestos xenobióticos) juega un papel importante en el comportamiento farmacológico y toxicológico de los mismos. Además hay moléculas que inducen la expresión de esta proteína mientras que otras la inhiben lo que hace posible que se den interacciones de distintos tipos cuando varios fármacos son administrados a la vez o incluso junto con determinados productos naturales.

La inactivación de la gp-P, de manera ocasional debido a la absorción de moléculas con propiedades inhibidoras, o su ausencia permanente a causa de la mutación MDR1, puede aumentar considerablemente la biodisponibilidad de los fármacos que son sus sustratos (se conocen unos cien y la lista no está completa) y puede afectar también a su eliminación renal o biliar, lo que dará como resultado una persistencia mas prolongada en el organismo, lo mismo que ocurriría en una situación de sobredosis. Así por ejemplo, la interacción con un fármaco inhibidor puede hacer aumentar la sensibilidad a otros, también sustratos de la gp-P, que pueden llegar a producir un efecto tóxico, que a lo mejor por sí solos no tendrían.

Hasta hace poco tiempo solo se contemplaba una función de destoxificación y protección en zonas “frontera” del organismo, pero en la actualidad se están planteando también otras cuestiones: No se conocen las consecuencias a largo plazo de la absorción de sustancias que interaccionan con la gp-P ¿se acumularán en el organismo en determinados órganos en los perros -/-? ¿Y en los +/-? ¿cómo se comportará en ellos la gp-P que se expresa en los distintos órganos? Estas y otras preguntas hasta el momento no tienen respuesta pero está claro que la investigación está abierta.

Referencias:

http://www.tesisenred.net/bitstream/handle/10803/8272/TVCM1de4.pdf?sequence=1

http://www.collie-online.com/colley/mdr1/mdr1_colley_1.htm