Inhibidores e inductores de la gp-P

INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS: Inhibidores e inductores de la gp-P

Bobtail (Antiguo pastor inglés)

Muchas veces observamos que un mismo medicamento no tiene el mismo efecto en todos los individuos afectados por la mutación mdr1 aunque tengan el mismo genotipo, y que lo que a uno le causa toxicidad neurológica grave, a otro puede incluso no causarle ningún efecto perjudicial, al menos a corto plazo. Incluso puede ocurrir que los efectos de un medicamento no sean iguales en un mismo individuo cuando se le administra exactamente el mismo tratamiento en momentos distintos. Hay muchos casos en que ha ocurrido esto, por ejemplo al desparasitar con Profender; este producto  ha resultado muy tóxico a determinados individuos en la primera administración, mientras que a otros la toxicidad les ha sobrevenido a la 2ª o la 3ª administración y todos ellos con el mismo genotipo: -/-.

Que un medicamento no tenga el mismo efecto en todos los individuos afectados, incluso en un mismo ejemplar, puede ser debido a distintas causas ya que la sensibilidad a medicamentos no solo depende del genotipo para el gen mdr1, pueden influir otros factores genéticos (hay otros genes además del mdr1 cuyos productos tienen que ver por ej. con el metabolismo de los fármacos) o no genéticos, entre ellos la edad, el estado de salud y las interacciones entre distintos medicamentos, incluso aunque no hayan sido administrados a la vez sino con un intervalo de tiempo entre ellos, ya que los sustratos de la Gp-P a veces permanecen durante más tiempo del habitual en el organismo; y si un tratamiento se repite en un mismo ejemplar pero en diferentes momentos, también es posible que se produzca un efecto de acumulación de dosis.

Interacciones entre fármacos:

Hay fármacos que son agonistas, esto significa que actúan de manera sinérgica, cada uno potenciando los efectos del otro, mientras que otros son antagonistas, cada uno contrarrestando los efectos del otro. Es muy importante tener esto en cuenta porque puede que dos medicamentos, cada uno por separado no demasiado peligroso en relación con la mutación, si lo sean si se administran conjuntamente.

Un ejemplo de fármacos que actúan así, potenciándose ambos son la acepromacina y la metoclopramida; el caso que voy a comentar es real, ocurrió en Francia en el verano de 2010 y la consecuencia fue el fallecimiento de una collie joven, que tenía una simple gastritis. La acepromacina, que muchas veces se usa para prevenir el mareo en los desplazamientos en coche tiene una acción sinérgica con la metoclopramida, que se usa para evitar el vómito; ambas cosas juntas pueden tener consecuencias fatales en los perros portadores de la mutación mdr1 y no es raro que si un perro tiene vómitos intensos y hay que llevarle en coche al veterinario, sobre todo si el perro tiene tendencia a marearse en el coche, al dueño se le ocurra darle Calmoneosan ® (u otra especialidad cuyo principio activo sea la acepromacina); y que al llegar al veterinario, a este se le ocurra ponerle una inyección de Primperán ® (u otro preparado que contenga metoclopramida) para cortarle el vómito. Esto puede resultar en la muerte del perro si está afectado por la mutación mdr1, como es el caso de la perrita francesa que entró en coma casi inmediatamente y falleció en menos de 3 horas tras haberle puesto una inyeción de Emeprid (una especialidad veterinaria cuyo principio activo es la metoclopramida) al poco tiempo de haberle dado su dueño Vetranquil (acepromacina) para prevenir el mareo en el coche desde el domicilio hasta la clínica.

Las interacciones entre medicamentos pueden ser debidas a diferentes causas y en relación con la mutación mdr1 hay algunos fármacos que son capaces de inhibir la expresión de la gp-P mientras que otros lo que hacen es inducir dicha expresión. A veces las interacciones entre medicamentos en perros portadores de la mutación mdr1 pueden ser debidas a estos efectos sobre la expresión del gen.

Lo primero a considerar es el genotipo de los perros, ya que si un perro es -/- no va a producir nada de gp-P, da lo mismo que hubiese podido darse inhibición o inducción, porque en ningún caso va a expresar la proteína, lo que no implica que si ambos productos son sustratos de la gp-P pueda ser mas peligroso administrarle los dos juntos que uno solo, de hecho esto será lo más probable. Pero si el perro es +/- ahí si puede haber una gran diferencia en cuanto a los efectos del tratamiento dependiendo de si alguno de los fármacos es inhibidor o inductor de la expresión de la gp-P (en el caso del genotipo -/- daría lo mismo que alguno de ellos, o ambos, fuese inhibidor o inductor).

                     

INHIBIDORES DE LA GP-P *
Acebutonol Amilorida Amiodarona Amitriptilina Astemizol Atorvastatina Acitromicina Carbamazepina Celiprolol Ciclosporina Cloroquina Clorpromacina Daunorubicina Diltiazem Dipiridamol	Doxorubicina Emetina Eritromicina Etopósido Fentanilo Fexofenadina Gliburida Hidrocortisona Indinavir Itraconazol Ivermectina Ketoconazol Lansoprazole Lidocaína Loperamida	Lopinavir Lovastatina Mefloquina Metadona Mibefradil Mitomicina Nelfinavir Nicardipina Nifedipina Paroxetina Progesterona Propafanona Propranolol Quinidina Ritonavir		Saquinavir Sertralina Simvastatina Sirolimus (Rapamicina) Tracolimus Talinolol Tamoxifeno Terfenadina Trimipramina Valinomicina Valspodar Verapamilo Vinblastina Vincristina

Además, algunos productos naturales también contienen moléculas inhibidoras de la gp-P; entre estos están el zumo de naranja, el de pomelo y el de uva.

Estos medicamentos pueden interaccionar con los anteriores (los sustratos de la gp-P), disminuyendo la velocidad de metabolización y por lo tanto haciendo que permanezcan durante más tiempo en el organismo. Se debe tener en cuenta que hay medicamentos que actúan como sustratos e inhibidores a la vez. Este es el caso de la ivermectina y la loperamida (entre otros), lo que explica su elevada toxicidad incluso en los collies heterocigotos para la mutación.

           

Inductores gp-P

Dexametasona Efavirenz Hierba de San Juan Rifampicina

Entre los roductos naturales que pueden inducir la gp-P está la hierba de San Juan, una planta con propiedades antidepresivas.

Se trata de moléculas que refuerzan la acción de la gp-P en los collies que la producen. En presencia de un inductor la eliminación de los sustratos es más rápida, los medicamentos permanecen menos tiempo en el organismo con lo que su eficacia terapéutica disminuye

También hay que tener en cuenta aquí que algunos de estos fármacos, concretamente la dexametasona y la rifampicina actúan como sustratos e inductores a la vez. Esto es muy importante tenerlo en cuenta ya que estos podrían resultar no tóxicos o menos tóxicos en los individuos heterozogotos +/- debido a que son capaces de inducir una mayor expresión de la gp-P, pero pueden resultar más tóxicos en los homozigotos -/-, que al no ser capaces de expresar la gp-P, no les afecta para nada su efecto inductor.

Referencia:

http://www.collie-online.com/colley/mdr1/

CONTACTO: contactomdr1@gmail.com